EGFR E LA SUA DISREGOLAZIONE NEL NSCLC
IL RUOLO DELL'EGFR NEL NSCLC
Le mutazioni dell’EGFR alterano la funzione dell’EGFR e sono il secondo driver oncogenico più comune nel NSCLC
L’EGFR wild-type è una proteina della superficie cellulare che regola molti processi cellulari2,3
L’EGFR è un recettore tirosin-chinasico, membro della famiglia ERBB, che regola le vie di segnalazione che controllano la crescita, la motilità e la sopravvivenza delle cellule (fig. 1).4
Figura 1. Funzioni endogene dell’EGFR wild-type attivo.
L’EGFR è codificato dagli esoni del gene EGFR, localizzato sul cromosoma 7 in posizione 12.4
La proteina EGFR si trova in uno stato inattivo, ma il legame del ligando alla sua porzione extracellulare porta all’attivazione del recettore.² Questo porta
all’omo-dimerizzazione del recettore (dove due monomeri di EGFR si uniscono) o all’etero-dimerizzazione (dove un monomero di EGFR si unisce con un diverso
partner di dimerizzazione).2,4 In seguito l’ATP può legarsi al dominio tirosin-chinasico sul lato citoplasmatico dell’EGFR, portando alla fosforilazione del recettore e
all’attivazione della segnalazione a valle attraverso pathway come PI3K/AKT/mTOR e RAS/RAF/MAPK (fig. 2).2,4
Figura 2. Attivazione dell’EGFR wild-type mediante legame del ligando
Conformazione inattiva: in assenza di un ligando, il recettore EGFR è inattivo. La tasca di legame dell’ATP è bloccata dall’elica-C.1
Conformazione attiva: il legame del ligando alla porzione extracellulare del recettore porta ad un cambiamento conformazionale. L’elica-C ruota da una
conformazione “verso l’esterno” inattiva a una conformazione “interna” attiva, che espone la tasca di legame dell’ATP.2
Adattato da Fig. 3 di Rif. 2 e da Fig. 4 di Rif. 7.
L’attivazione costitutiva della segnalazione dell’EGFR, tramite una mutazione nell’EGFR o in uno dei suoi componenti di segnalazione a valle (ad es. KRAS), può portare a un’eccessiva proliferazione, sopravvivenza e migrazione, guidando il NSCLC.5
Le alterazioni del gene EGFR svolgono un ruolo critico nella guida del NSCLC3
La disregolazione dell’EGFR guida il NSCLC: un segnale in eccesso può causare proliferazione cellulare, angiogenesi, invasione e metastasi.3
Ci sono due circostanze in cui un EGFR alterato può determinare un eccesso di segnalazione:
Sovraespressione di EGFR – osservata nel 40–89% di tutti i NSCLC ed è associata a una prognosi sfavorevole.3,4
Mutazioni dell’EGFR (EGFRm) - osservate in circa il 13% di tutti i NSCLC in Europa, con una frequenza più alta in Asia (~49%).9
Molte mutazioni dell’EGFR determinano l’attivazione costitutiva dell’EGFR (il recettore è sempre “acceso”) anche in assenza di un ligando, guidando crescita e sopravvivenza del tumore.4 Le mutazioni dell’EGFR riscontrate nel NSCLC includono delezioni nell’esone 19, sostituzioni/mutazioni puntiformi (ad es. L858R Esone 21, T790M Esone 20) e mutazioni ex20ins.1
Scopri di più sulle mutazioni da inserzione nell’esone 20 dell’EGFR:
AKT: proteina chinasi B; ALK: chinasi del linfoma anaplastico; ATP: adenosina trifosfato; EGFR: recettore del fattore di crescita dell’epidermide; ERBB: recettori per il fattore di crescita epiteliale; ex20ins: inserzione nell’esone 20; KRAS: proto-oncogene omologo dell’oncogene virale del sarcoma del ratto di Kirsten; MAPK: proteina chinasi attivata da mitogeno; mTOR: bersaglio meccanicistico della rapamicina; NSCLC: carcinoma polmonare non a piccole cellule; PI3K: fosfoinositide 3-chinasi; RAF: rapidly accelerated fibrosarcoma; RAS: rat sarcoma.
Bibliografia
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